Note de l'éditeur : La 86ème session scientifique de l'American Diabetes Association (ADA) se tient à la Nouvelle-Orléans, aux États-Unis. En tant que l'une des conférences universitaires les plus importantes au monde sur le diabète et les maladies métaboliques, la réunion de l'ADA de cette année a vu plusieurs sociétés biopharmaceutiques rapporter les derniers progrès cliniques sur les thérapies hypoglycémiantes de nouvelle -génération-. Ces développements couvrent les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) avec des dosages moins fréquents, ainsi que les thérapies à double- et triple-mécanismes ciblant plusieurs voies de signalisation de l'incrétine et de l'amyline. La conception à longue durée d'action, l'optimisation de la stabilité, le développement de CMC et les capacités de fabrication évolutives des médicaments peptidiques deviennent des bases essentielles pour faire progresser les thérapies métaboliques de nouvelle génération en clinique et chez les patients. WuXi TIDES, une filiale de WuXi AppTec, a établi une plateforme CRDMO intégrée pour les médicaments peptidiques, fournissant des services de synthèse pour tous les types de peptides, y compris les peptides linéaires, cycliques et hautement modifiés, ainsi que les acides aminés non naturels, les lieurs, les toxines et les conjugués peptide-médicament. La plateforme prend en charge toutes les étapes depuis la découverte de médicaments, le développement de CMC jusqu'à la fabrication commerciale, aidant ainsi les partenaires à faire progresser plus efficacement le développement de traitements contre les maladies métaboliques de nouvelle génération, y compris les traitements liés au GLP-1. Cet article partage avec les lecteurs plusieurs avancées cliniques remarquables présentées lors des sessions scientifiques de l’ADA.
Pfizer a publié les résultats détaillés de plusieurs études cliniques de phase 2b sur le bérobenatide lors des sessions scientifiques de l'ADA. Le bérobenatide est un peptide agoniste expérimental des récepteurs GLP-1 qui, selon Pfizer, a le potentiel d'être administré une fois-mensuellement. Contrairement à la plupart des médicaments GLP-1 actuels qui nécessitent une administration hebdomadaire, le développement du bérobenatide se concentre principalement sur l'exploration de schémas posologiques moins fréquents tout en maintenant l'efficacité et la tolérabilité, améliorant ainsi la commodité et l'observance de la gestion du poids à long terme.
Au cours de la période de prolongation exploratoire de l'étude VESPER-1, les sujets recevant 2,4 mg de bérobenatide une fois-hebdomadaire ont atteint une perte de poids moyenne de près de 16 % à la semaine 32 (non ajustée pour le placebo), sans qu'aucun plateau n'ait été observé à ce moment-là. Pfizer a déclaré que les données des études VESPER-1, VESPER-2 et VESPER-3 soutiennent le développement continu du bérobenatide selon des schémas posologiques hebdomadaires et mensuels, et démontrent une tolérance favorable en termes d'événements indésirables gastro-intestinaux et d'arrêt du traitement. Notamment, l'étude VESPER-2 a également montré que chez les adultes obèses ou en surpoids et diabétiques de type 2 concomitants, le bérobenatide (1,6 mg) une fois par semaine a entraîné une réduction de 2,2 points de pourcentage de l'hémoglobine glyquée (HbA1c) à la semaine 28, contre une réduction de 0,2 point de pourcentage dans le groupe placebo.
Sur la base de ces résultats, Pfizer prévoit de lancer un vaste programme de développement-à un stade avancé du bérobenatide en 2026, comprenant dix études de phase 3 sur la gestion chronique du poids et les comorbidités liées à l'obésité-. Les explorations d'indications pertinentes incluent également les maladies liées à l'obésité- telles que l'arthrose du genou et l'apnée obstructive du sommeil.
La présence de Roche dans le domaine du traitement de l'obésité a également attiré l'attention lors de la réunion de l'ADA. Les données d'un essai clinique de phase 2 portant sur l'énicépatide, le médicament expérimental de Roche, ont montré que les patients recevant la dose la plus élevée ont obtenu une perte de poids moyenne de 22,7 % à la semaine 48, avec plus d'un-quart des sujets du groupe ayant reçu la dose la plus élevée-ayant atteint une perte de poids d'au moins 30 %. L'énicépatide est un agoniste expérimental à double récepteur du GLP-1/polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) injecté une fois-hebdomadairement par voie sous-cutanée. Sa justification de développement réside dans l’action synergique de plusieurs voies métaboliques pour améliorer encore le potentiel thérapeutique.
Cette étude de phase 2 a recruté 469 adultes en surpoids ou obèses, évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'enicepatide à des doses multiples allant de 4 mg à 24 mg par rapport au placebo. Les résultats ont montré une relation dose-réponse-claire et la courbe de perte de poids n'avait pas encore montré de plateau à la semaine 48. En termes de sécurité, le taux d'arrêt du traitement en raison d'événements indésirables était de 5,9 % dans le groupe énicépatide contre 1,3 % dans le groupe placebo ; la plupart des événements indésirables gastro-intestinaux étaient légers à modérés.
Novo Nordisk a présenté les données cliniques de phase 2 de son médicament expérimental, le zenagamtide, lors des sessions scientifiques de l'ADA. Le zenagamtide, également connu sous le nom d'amycrétine, est une molécule unique-agoniste des récepteurs du GLP-1 et de l'amyline en cours de développement pour le traitement du diabète de type 2 et du surpoids ou de l'obésité chez les adultes. Comparé aux agonistes des récepteurs GLP-1 seuls, le double ciblage de la voie de signalisation GLP-1/amyline devrait affecter simultanément le contrôle glycémique, la régulation de l'appétit et la gestion du poids, offrant ainsi une nouvelle stratégie combinée pour le traitement des maladies métaboliques.
Cette étude de recherche de dose-de phase 2 a évalué l'efficacité et l'innocuité du zenagamtide sous-cutané une fois-hebdomadaire chez les adultes atteints de diabète de type 2. Les patients inscrits avaient un contrôle glycémique inadéquat, avec une HbA1c de base comprise entre 7,0 % et 10,0 %, recevaient des doses stables de metformine et certains utilisaient également des inhibiteurs du SGLT2. Les résultats ont montré qu'à la semaine 36, tous les groupes recevant du zenagamtide ont obtenu des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c par rapport au placebo. Le groupe à dose la plus élevée (40 mg) a obtenu une réduction moyenne estimée de l'HbA1c allant jusqu'à 1,71 points de pourcentage, avec jusqu'à 89,1 % des sujets atteignant l'objectif du traitement d'une HbA1c inférieure à 7 %, et jusqu'à 76,2 % atteignant une HbA1c inférieure ou égale à 6,5 %.
En termes de gestion du poids, le zenagamtide a également démontré des effets significatifs. À la semaine 36, les sujets recevant la dose de 40 mg ont obtenu une perte de poids moyenne de 14,6 %, contre 2,1 % dans le groupe placebo. Dans les groupes à dose plus élevée-, les enquêteurs n'avaient pas encore observé de plateau clair de perte de poids. En termes de sécurité, les événements indésirables les plus courants étaient des réactions gastro-intestinales, et la plupart étaient légères à modérées. Sur la base de ces résultats, Novo Nordisk prévoit de lancer un programme de développement clinique de phase 3 pour le zenagamtide chez les adultes atteints de diabète de type 2 au cours du second semestre 2026.
Eli Lilly and Company a présenté des résultats positifs supplémentaires issus des essais cliniques pivots de phase 3 sur le rétatrutide lors des sessions scientifiques de l'ADA. Le rétatrutide est un agoniste expérimental potentiel du GIP, du GLP-1 et du triple récepteur hormonal du glucagon, premier-de sa classe. Les résultats des essais ont montré que le rétatrutide entraînait une perte de poids significative tout en apportant également des améliorations cliniquement significatives dans les affections courantes liées à l'obésité-telles que la douleur liée à l'arthrose du genou, l'apnée obstructive du sommeil modérée-à-sévère et le diabète de type 2. Les résultats des études TRIUMPH-1 et TRANSCEND-T2D-1 ont été présentés lors des sessions scientifiques de l'ADA, les résultats de TRANSCEND-T2D-1 étant publiés simultanément dans The Lancet.
TRIUMPH-1 comprenait un essai clinique chez des adultes obèses, ainsi que deux essais imbriqués : un pour la douleur liée à l'arthrose du genou et un autre pour l'apnée obstructive du sommeil modérée-à sévère. À la semaine 80, le rétatrutide a atteint le critère d'évaluation principal de chaque essai, entraînant une perte de poids importante tout en améliorant de manière significative la douleur liée à l'arthrose du genou et l'apnée obstructive du sommeil. Les sujets recevant du rétatrutide à 9 mg et 12 mg ont obtenu une perte de poids moyenne de 64,4 livres (25,9 %) et 70,3 livres (28,3 %), respectivement. Notamment, parmi les sujets traités par rétatrutide (12 mg), 65,3 % ont atteint un indice de masse corporelle (IMC) inférieur à 30 et 33,3 % ont atteint un IMC inférieur à 25, la plage d'IMC saine. Dans une étude d'extension prédéfinie chez des sujets dont l'IMC de base était supérieur ou égal à 35, les sujets qui ont continué le traitement par rétatrutide (12 mg) jusqu'à 104 semaines ont obtenu une perte de poids moyenne de 85,0 livres (30,3 %).
En plus d'améliorer les paramètres de poids, chez les sujets souffrant d'arthrose du genou, le rétatrutide a réduit les scores de la sous-échelle de douleur WOMAC d'une valeur de base de 6,0 jusqu'à 4,3 points (73,1 %) ; chez les sujets souffrant d'apnée obstructive du sommeil modérée-à-sévère, le rétatrutide a réduit l'indice d'apnée-hypopnée (IAH) d'une valeur de base de 58,6 événements par heure jusqu'à 36,1 événements par heure (60,6 %).
Il convient de noter que les multiples thérapies expérimentales qui ont retenu l'attention lors des sessions scientifiques de l'ADA de cette année -notamment le berobenatide, l'enicepatide, le pétrélintide, le zenagamtide et le retatrutide-sont tous des médicaments peptidiques ou des innovations basées sur la conception de peptides. Dans le même temps, la stratégie de ciblage combinée de plusieurs voies de régulation métabolique telles que le GLP-1, le GIP, l'amyline et le glucagon oriente également la conception de médicaments peptidiques vers des structures moléculaires plus complexes et des modalités de dosage-à action plus longue. Alors qu'un nombre croissant de thérapies métaboliques de nouvelle génération-atteignent un stade avancé-de développement clinique, les plates-formes intégrées capables d'unifier les capacités de découverte, de développement et de fabrication deviennent des outils essentiels pour la traduction efficace des résultats innovants. En tant que catalyseur de l'innovation pharmaceutique, WuXi AppTec a exploité les synergies entre ses plates-formes multi-entreprises pour créer un système de R&D sur les médicaments peptidiques couvrant la découverte de médicaments, la recherche de mécanismes, l'évaluation pharmacocinétique, ainsi que le développement et la fabrication, fournissant-une assistance de bout en bout aux partenaires.
La plateforme commerciale de biologie de WuXi AppTec (WuXi Biology) a construit une solution intégrée couvrant la découverte et l'optimisation précoces des peptides, fournissant un soutien systématique depuis la découverte du composé principal jusqu'à l'avancement des molécules candidates. La plate-forme intègre des technologies de découverte complémentaires telles que des bibliothèques de composés codés par ADN peptidique (DEL) et des technologies d'affichage (affichage sur phage et affichage d'ARNm), explorant plus de milliards d'espaces de diversité moléculaire au sein d'un seul projet pour parvenir à une découverte efficace de composés peptidiques principaux. S'appuyant sur une bibliothèque de peptides prêts à l'emploi de plus de 300 milliards de molécules et sur des capacités de conception hautement personnalisables, la plate-forme prend en charge la construction de peptides linéaires et de peptides cycliques et peut introduire des milliers d'acides aminés non naturels et de multiples stratégies de cyclisation pour améliorer la stabilité moléculaire et le potentiel de pharmacobilité. Au cours de la phase d'optimisation "Hit-to-Lead", WuXi Biology combine le décodage à haut-débit, la modélisation informatique et l'apprentissage automatique, et caractérise systématiquement la liaison, la perméabilité, la stabilité et la fonction via des systèmes d'évaluation biophysiques, biochimiques, de biologie structurale, cellulaire et DMPK, accélérant l'itération de la relation structure-activité (SAR) et l'optimisation des performances des peptides. En reliant profondément les technologies de découverte, la biologie fonctionnelle et les capacités de développement en aval, WuXi Biology aide ses clients à réduire les risques précoces de R&D et à accélérer la transformation des innovations peptidiques en médicaments candidats cliniques.
Les services bioanalytiques (BAS) de WuXi AppTec s'appuient sur une plate-forme technologique bioanalytique très mature pour créer une solution analytique systématique orientée vers les besoins de développement de médicaments peptidiques de nouvelle-génération, répondant ainsi efficacement aux défis complexes des études pharmacocinétiques et d'immunogénicité des molécules peptidiques dans les essais cliniques. À mesure que le poids moléculaire des médicaments peptidiques augmente, que les modifications structurelles se multiplient et que les formes de conjugaison deviennent de plus en plus complexes, leur bioanalyse est confrontée à une série de défis uniques : d'une part, les peptides présentent généralement de multiples distributions d'états de charge et une efficacité d'ionisation non uniforme dans l'analyse par chromatographie liquide -spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), conduisant à une dispersion du signal et à une suppression des ions, affectant ainsi la sensibilité de la détection et la robustesse de la méthode ; d'autre part, les peptides ont des épitopes limités et sont hautement homologues aux séquences peptidiques endogènes, présentant souvent une faible immunogénicité et rendant difficile la préparation d'anticorps spécifiques, tandis que les tests de liaison au ligand - (LBA) sont sujets à des interférences endogènes et à une réactivité croisée -, augmentant la complexité de l'évaluation de l'immunogénicité. En outre, des modifications structurelles telles que la conjugaison d'acides gras, la PEGylation ou la fusion de protéines qui prolongent la demi-vie- peuvent également introduire de nouveaux risques d'immunogénicité (tels que les anticorps anti-PEG), imposant des exigences plus élevées en matière de détection des anticorps anti-médicament et des anticorps neutralisants (NAb).
Pour répondre à ces problèmes de l'industrie, les services bioanalytiques de WuXi AppTec intègrent une LC-MS/MS à haute-sensibilité, une spectrométrie de masse par immuno-capture, des plates-formes ELISA/MSD et des méthodes d'analyse fonctionnelle cellulaire-pour obtenir une prise en charge intégrée de l'analyse PK, des anticorps anti-médicament et de l'évaluation des anticorps neutralisants (NAb). En optimisant les stratégies de pré-traitement des échantillons, en établissant des techniques de couplage par spectrométrie de masse par immuno-capture et-des méthodes d'analyse ascendantes basées sur la digestion par la trypsine, la sensibilité de la détection peut être considérablement améliorée et les interférences matricielles réduites, démontrant une bonne spécificité et robustesse des méthodes dans l'analyse de peptides modifiés complexes et de peptides à chaîne longue-. Dans le même temps, abordant les difficultés de détection causées par une faible immunogénicité et une homologie élevée dans l'évaluation de l'immunogénicité des médicaments peptidiques, l'équipe a établi un système d'évaluation de l'immunogénicité à plusieurs niveaux, intégrant la détection des anticorps anti-médicament, les tests de confirmation et l'analyse du titre, et combinant des stratégies telles que la dissociation acide (ACE) et l'optimisation de la dilution minimale requise (MRD) pour améliorer la tolérance aux médicaments et la sensibilité de détection ; en optimisant la conception des réactifs marqués et les conditions méthodologiques, les interférences endogènes et les liaisons non spécifiques -sont efficacement réduites, et combinées à des méthodes d'analyse fonctionnelle des NAb basées sur les cellules-, une couverture complète du processus- depuis le dépistage des anticorps anti-médicament jusqu'à l'évaluation de l'effet neutralisant est obtenue, soutenant ainsi systématiquement l'évaluation du risque d'immunogénicité pour les peptides modifiés complexes et les médicaments peptidiques conjugués.
La plate-forme technologique bioanalytique de WuXi AppTec a pris en charge avec succès les études pharmacocinétiques cliniques et les évaluations d'immunogénicité pour les médicaments peptidiques de nouvelle génération-tels que les analogues du GLP-1 et les analogues de l'insuline, formant des capacités-de-bout en bout couvrant le développement de méthodes, la validation et les tests d'échantillons. S'appuyant sur des processus standardisés et des avantages de synergie multi-technologiques, les services bioanalytiques de WuXi AppTec peuvent fournir aux partenaires un support bioanalytique de haute-sensibilité et haute fiabilité pour les médicaments peptidiques, accélérant ainsi l'avancement des thérapies peptidiques innovantes du stade de la recherche au développement clinique.